2020年1-3月m6A亮点研究大盘点（附下载链接） | m6A专题

2020年生命科学和基础医学领域热点层出不穷，而m6A依旧是人们研究表观遗传学追逐的热点领域。回顾2020年1月至3月初，总计有120篇与m6A相关研究发表，平均每月发文量在50篇左右。

 其中影响因子超过10分的论文有25篇，占比20%。影响因子5-10分的论文总计29篇，占比24%。3-5分的论文总数43篇，占比36%。2-3分的论文总计17篇，占比14%。

我们发现超过5分的论文占总数约为45%，说明m6A依旧火力不减。有趣的是，2-3分的论文占比居然小于3-5分论文占比的。这暗示着m6A研究现在还处于各个细分领域抢占山头阶段。

先来说下顶级期刊，Nature Genetics继续聚焦R-loop与m6A，Nature Microbiology以及PLoS Pathogen等继续聚焦病毒调控宿主m6A修饰方面研究。Science主刊何川韩大力、高亚威发力组蛋白修饰。

植物一篇综述发表在Molecular Plant。而非酒精脂肪肝方面也有一篇m6A研究发表在Hepatology上。但10分左右高频上榜的杂志，非老牌期刊核酸研究Nucleic Acids Research以及BMC旗下的开源期刊Molecular Cancer莫属。从投稿难度来说，这2个杂志适中。尤其是在冲击Cancer Cell、Molecular Cell、Nature Cell Biology等杂志无望后，可以尝试转投这两个杂志。同类别杂志推荐的还有Genome Biology、Science Advances（Science子刊）、Advanced Science（隶属于Wiley出版社旗下开源期刊）、Nature Communications。

5-10分的杂志，则是各类杂志都有露脸。植物方面Plant Physiology斩获2篇论文。在基础医学和生物化学方面，EMBO Reports、Molecular Therapy、FASEB Journal、Cell Death & Differentiation各点开花。其中三代测序在植物方面研究mRNA上m6A修饰也首次登上了历史舞台，发表在eLIFE上。

总结下来，包括芝加哥大学何川和潘滔、俄亥俄州立大学李建荣、中国农科院谷晓峰、华东师范大学马欣然、安徽医科大学王华、北京基因组研究所韩大力、同济大学高亚威、浙江大学附属邵逸夫医院高向伟、康奈尔大学钱书兵、希望之城医学中心陈建军、北京大学伊成器、上海中山医院樊嘉和陆炎、西北农林科技大学曾文先、滨州医院郭纪伟、南京大学医学院韩晓东李冬梅、南京医科大学霍然/王学浩/王书奎、中山大学药学院王红胜、中山大学中山医学院王金凯、南京农业大学钟霞和赵茹茜、三军大大坪医院/重庆医科大学附属第三医院易萍、金陵医院王俊军、郑州大学附属第一医院孙冉冉等几十位华人学者在顶级期刊发表了若干篇高水平论文。

接下来，我们来简单回顾下2020年1月至3月初有哪些亮点研究。这些m6A研究内容涵盖了肿瘤、circRNA、mRNA翻译效率、miRNA成熟体加工、植物mRNA翻译与进化、脑功能与神经科学、非酒精性脂肪肝、m6A新生信算法、心血管、R-Loop、毒理学、生殖医学、组蛋白调控、细胞自噬、病毒对宿主调控、疫苗开发等多个领域。

1.系统生物学方法揭示RNA结合蛋白广泛参与m6A RNA甲基化的特异性调控

论文标题：Integrative network analysis identifies cell-specific trans regulators of m6A

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Nucleic Acids Research

影响因子：11.147

研究机构：中山大学中山医学院/孙逸仙纪念医院，王金凯课题组

真核细胞的m6A RNA修饰是一种广泛存在的可逆的动态修饰，是mRNA中含量最丰富的非末端修饰。近年来，大量的研究揭示了m6A的甲基转移酶和去甲基化酶的表达异常导致的关键基因的m6A RNA修饰的变化的在各种生理和病理过程中发挥了重要作用。然而甲基化酶和去甲基化酶造成的m6A整体水平的变化通常难以实现对不同的靶基因的精细调控，也难以形成细胞特异的甲基化模式。目前已有包括miRNA、转录因子和H3K36me3组蛋白修饰和RNA结合蛋白被报道参与了m6A的特异性调控。然而特异性调控是否是一个普遍的机制，是否能够建立细胞特异的甲基化模式仍然不清楚，领域内对这些问题存在不小的分歧。与m6A不同，RNA选择性剪接的特异性调控研究得非常成熟，数量众多的剪接因子结合到特定的可变剪接位点附近调控该剪接的发生，细胞通过特异性地表达这些剪接因子从而在细胞中建立特定的剪接模式。那么是否也存在大量的RNA结合蛋白特异性地结合在RNA特定位点促进或抑制m6A甲基转移酶和去甲基化酶的结合，并通过这些蛋白的细胞特异性表达建立细胞特定的m6A甲基化模式？

中山大学中山医学院王金凯课题组在Nucleic Acids Research上发表了题为“Integrative network analysis identifies cell-specific trans regulators of m6A”的论文，建立了一套基于m6A共甲基化网络的计算框架来系统地鉴定细胞特异的m6A反式调控因子。通过对目前公开的25个不同的细胞系的104个m6A-seq、上百个RNA结合蛋白的CLIP-seq数据和识别序列的系统性整合最终鉴定出32个特异性调控m6A的RNA结合蛋白。并对3个HepG2细胞系特异的m6A的调控因子中的两个成功进行了实验验证。揭示了大量RNA结合蛋白很可能通过特异性调控m6A参与建立细胞特异的m6A甲基化模式。

2. YTHDF1介导的蛋白翻译机器调控在卵巢癌中的重要作用

论文标题：The m6A reader YTHDF1 promotes ovarian cancer progression via augmenting EIF3C translation

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Nucleic Acids Research

影响因子：11.147

研究机构：重庆医科大学附属第三医院/陆军军医大学附属大坪医院，易萍课题组

m6A是一种最为普遍的RNA修饰方式，为了研究m6A在高级别浆液性卵巢癌的作用，易萍课题组研究分析了m6A相关基因（甲基转移酶METTL3、METTL14和WTAP，去甲基化酶ALKBH5和FTO，而m6A阅读器包括YTHDF1-3及YTHDC1-2）在卵巢癌中的拷贝数变异状态及表达情况，发现YTHDF1基因在卵巢癌中高度扩增，其表达明显上调，并且敲低YTHDF1能够抑制卵巢癌细胞的肿瘤生成及腹腔转移能力。紧接着，通过多组学分析策略鉴定到蛋白翻译机器的亚基EIF3C为YTHDF1的一个重要靶标，机制研究表明YTHDF1能够增强EIF3C的翻译促进其表达，进而加强卵巢癌细胞整体翻译水平促进卵巢癌的恶性进展。

此项研究发现了m6A阅读器YTHDF1通过调控蛋白翻译机器影响卵巢癌的进展，并表明其高表达促进肿瘤进程并预示病人的不良临床预后，同时发现YTHDF1基因在多种肿瘤中高度扩增，提示YTHDF1在癌症诊疗中具有一定的潜在价值。

3. m6A通过调节睾丸间质细胞自噬来调节睾酮生成的机制

论文标题：m6A mRNA methylation regulates testosterone synthesis throughmodulating autophagy in Leydig cells

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Autophagy

影响因子：11.059

研究机构：南京大学医学院韩晓东课题组/李冬梅课题组

睾酮是一种重要的男性激素，是男性性发育和维持第二性征所必需的激素，其缺乏将导致男性性功能障碍和生殖能力下降。睾丸间质细胞(Leydig cells, LCs)是雄性睾丸激素的主要来源。

迄今为止，LCs中与睾酮调节相关的分子机制仍不清楚。越来越多的证据支持自噬在LCs中调节睾酮合成中起重要作用的观点;这一过程在睾丸间质前体细胞中开始，在成熟的睾丸间质细胞中达到高峰，在末期睾丸间质细胞中减弱。自噬作为一种正常的细胞代谢过程，介导细胞成分向溶酶体的传递，促进细胞在应激状态下的生存。已有研究发现 AMPK是一种主要的能量感知激酶，可促进自噬以维持能量稳态，而雷帕霉素激酶的机制靶点MTOR可抑制自噬。

南京大学韩晓东课题组推测m6A修饰调控LCs和睾酮合成的分化。论文中研究表明在LCs中，m6A修饰与睾酮合成呈负相关。m6A甲基化修饰导致AMPK活性降低使自噬受到抑制，m6A修饰通过影响Camkk2转录的稳定性和Ppm1a的翻译效率调节LCs自噬从而影响睾酮的合成。总之，本研究强调了m6A RNA甲基化在LCs中调节睾酮合成中的重要作用，通过利用m6A RNA甲基化作为治疗血清睾酮降低的无精子症和少精子症患者的靶点，为研究新的治疗策略提供了思路。

4. m6A修饰调节翻译速率促进心力衰竭

论文标题：Changes in m6A RNA methylation contribute to heart failure progression by modulating translation

刊登日期：2020年01月

发表杂志：European Journal of Heart Failure

影响因子：13.965

研究机构：德国波尔神经退行性疾病中心

心力衰竭是以心功能减退和左心室扩张为特征，是患者住院和死亡的主要原因。到目前为止，抑制神经内分泌的刺激是治疗心力衰竭的唯一方法；然而，这种方法的治疗效果是有限的，不能阻止疾病的最终发展。因此，临床上亟需其他的治疗方法。但是目前m6A在心力衰竭进展中的作用还未有研究报道。

2020年1月，德国神经退行性疾病中心的Andre Fischer课题组和哥廷根大学医学中心的心肺疾病诊所的Karl Toischer课题组发现m6A RNA甲基化可通过调节翻译来影响信号传导和代谢过程。这表明m6A RNA甲基化参与心力衰竭的进展，并可能成为新的治疗靶点。

m6A测序结果表明无论是小鼠还是病人样本，都提示m6A在心脏功能中发挥重要作用。心衰中差异m6A甲基化与多聚核糖体结合的改变有关，并具有与转录无关的蛋白质稳态作用。后期实验证明与对照组小鼠相比，心肌细胞特异性敲除FTO小鼠表现出明显的心脏功能受损。这表明正常心脏功能依赖去甲基化酶发挥重要作用。

上述研究成果证实，m6A甲基化在心力衰竭进展过程中表达异常。m6A的变化与蛋白质翻译的变化有关。因此，本研究结果表明表观转录过程如m6A RNA甲基化可能是个有意义的治疗干预靶点。

5. m6A表观遗传组在大脑发育及功能研究中应用可塑性（综述）

论文标题：The m6A epitranscriptome: transcriptome plasticity in brain development and function

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Nature Reviews Neuroscience

影响因子：33.162

研究机构：以色列特拉维夫大学Dan Dominissini（m6A测序发明人）课题组

这篇高质量的综述来自以色列特拉维夫大学Dominissini实验室，其导师Rechavi也名列其中。这位m6A测序的发明人在2012年的Nature杂志首次公布了高通量m6A测序的方法，从此人们研究m6A迈入了高通量测序时代。

虽然对许多最近关于RNA修饰的研究还处于早期阶段，但关于m6A的功能和作用机制的信息已有大量论文发表。人们推测m6A可能是迄今为止发现的最丰富的mRNA修饰之一。这篇综述可能会为更好地理解整m6A研究的规范性并延伸到神经科学领域铺平了道路。因此，在这篇综述中Dominissini着重讨论了mRNA和其他RNA聚合酶II衍生转录物的m6A测序技术，其影响的调节机制及其在正常神经生理和疾病中的生物学后果。虽然大多数关于m6A基因表达调控的数据，包括writers、erasers和readers，都是从人、小鼠以及其他一些模式物种的研究中获得的，但有关m6A在神经发生和脑功能中的作用的数据在很大程度上依赖于体外和体内小鼠模型。

所以这篇综述会将第一次系统性阐述m6A在神经科学领域的研究进展及未来展望。

6. RNA上m6A修饰的合成与精确控制（综述）

论文标题：The Biogenesis and Precise Control of RNA m6A Methylation

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Trends in Genetics

影响因子：10.627

研究机构：希望之城国家医疗中心陈建军课题组

大名鼎鼎的白血病研究专家，北美为数不多拿到4个R01资助的PI——陈建军教授最新的综述已发表在Cell子刊。这篇综述除了对已有研究做了罗列外还大量添加最新的成果，是一篇难得的高质量综述。

7. m6A修饰与R-loop（综述/新闻）

论文标题：m6A RNA modification as a new player in R-loop regulation

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Nature Genetics

影响因子：25.455

研究机构：图卢兹大学

8. 人体和小鼠m6A和m6Am甲基化图谱

论文标题：Landscape and regulation of m6A and m6Am methylome across human and mouse tissues

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Molecular Cell

影响因子：14.548

研究机构：北京大学伊成器课题组，上海中山医院樊嘉课题组

今年，曾经师从何川教授来自北京大学伊成器课题组和上海中山医院樊嘉院士课题组合作，在有小Cell之称的Molecular Cell上发表了首篇系统地解析了人和小鼠组织中m6A和m6Am甲基化图谱论文，为深入理解人体与小鼠的m6A和m6Am修饰的动态变化规律及调控机制提供了重要的生物数据资源。

伊成器及国内外其他课题组曾同时独立地发现帽子特异的甲基转移酶PCIF1可以介导m6Am的形成，表明m6Am也是一个动态、可逆的修饰。然而，迄今为止，m6A和m6Am的甲基化图谱仅仅局限于有限数量的哺乳动物细胞系和小鼠组织水平，而人体和小鼠组织水平的m6A和m6Am甲基化修饰图谱迄今尚未被系统地解析。

本项研究中，伊成器与樊嘉院士课题组合作，通过对43个人体组织样本、16个小鼠组织样本和9种人类细胞系样本的全转录组m6A和m6Am测序及系统、全面的生物信息学分析，概括了其在人体和小鼠组织中的分布规律。该研究首次揭示了m6A和m6Am在脑组织具有较强的组织特异性。此外，m6A和m6Am修饰含量与其各自对应的修饰酶存在显著相关性；并且含有m6A的区域富集了大量潜在功能性SNP位点及microRNA靶向位点。该研究同时发现，在人体组织中m6Am修饰与蛋白表达水平呈负相关。跨物种的m6A和m6Am甲基化图谱分析揭示了m6A和m6Am修饰的物种特异性。综上，该项研究首次全面解析了人体和小鼠组织中m6A和m6Am修饰的分布规律和调控机制，为m6A和m6Am修饰的功能研究提供了重要依据。

9. m6A修饰对黄病毒科相关病毒感染后的影响

论文标题：Altered m6A Modification of Specific Cellular Transcripts Affects Flaviviridae Infection

刊登日期：2020年02月

发表杂志：Molecular Cell

影响因子：14.548

研究机构：杜克大学医学中心Horner课题组、康奈尔大学医学院Mason课题组

关于Mason课题组在m6A研究上种种艰辛八卦趣闻，可以点击拓展阅读成为舞台焦点的RNA表观修饰-m6A八卦史 。

已知m6A修饰能够调节mRNA命运，因此影响许多生物学过程。

这篇文章中作者分析了登革热病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、西尼罗河病毒（WNV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染后转录组中的m6A动态修饰情况。作者发现黄病毒科中这些病毒的感染改变了包括RIOK3和CIRBP在内的特定细胞转录本的m6A修饰。

在病毒感染期间，RIOK3上m6A稀释会促进其翻译，而CIRBP上m6A的缺失会促进其他剪接事件发生。重要的是，先天免疫感应或内质网（ER）应激反应的病毒激活分别导致RIOK3或CIRBP中m6A修饰的变化。

此外，病毒感染还改变了其他诸多mRNA上m6A修饰水平，包括RIOK3和CIRBP在内的其他蛋白，也会编码影响DENV、ZIKV和HCV感染的蛋白质。

总的来说，这项工作揭示了病毒感染过程中激活的细胞信号通路导致宿主mRNA的m6A修饰改变，从而调节感染。

10. 首次鉴定ZCCHC4促进28s rRNA上m6A修饰

论文标题：The human methyltransferase ZCCHC4 catalyses N6-methyladenosine modification of 28S ribosomal RNA

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Nucleic Acids Research

影响因子：11.147

研究机构：挪威奥斯陆大学

RNA甲基化对于RNA结构和功能都是必不可少的，并由许多不同的甲基转移酶（MTase）引入。近年来，对真核mRNA的m6A修饰已进行了深入的研究，并且已证明m6A是可逆的修饰，可调节mRNA多个方面功能。但是，在其他类型的RNA中也发现了m6A修饰，例如哺乳动物的18S和28S核糖体RNA（rRNA），但是相关的MTase仍然没有相关研究发表。28S rRNA带有一个单一的m6A修饰，位于茎环结构内的A4220位置（也称为A4190），此处作者证实ZCCHC4是负责引入该修饰的甲基转移酶。因此作者发现ZCCHC4定位于细胞核核糖体装配位点，并且ZCCHC4相互作用组中参与与RNA代谢相关的蛋白质。有趣的是，缺少m6A修饰4220会扰乱密码子特有的翻译动力学，并在翻译水平上改变基因表达。总之，作者首次鉴定28S rRNA m6A修饰的酶为ZCCHC4，并证明其在mRNA翻译中的功能意义。

11. m6A修饰对少突胶质细胞成熟和CNS髓鞘形成至关重要

论文标题：m6A mRNA Methylation Is Essential for Oligodendrocyte Maturation and CNS Myelination

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Neuron

影响因子：14.403

研究机构：芝加哥大学/西北大学

控制少突胶质细胞谱系细胞成熟的分子机制仍不清楚。最近的研究表明，m6A是哺乳动物mRNA最常见的内部RNA修饰，在各种发育过程中都起着至关重要的作用。

在这里，作者证明少突胶质细胞谱系进展伴随着许多转录本上m6A修饰的动态变化。尽管少突胶质前体细胞（OPC）数量正常，但在体内条件性失活一种m6A甲基转移酶METTL14会导致少突胶质细胞数量减少和CNS脱髓鞘作用。

在体外，Mettl14敲除后会破坏有丝分裂后少突胶质细胞的成熟，并对OPC和少突胶质细胞转录组具有明显的影响。

此外，少突胶质细胞系细胞中Mettl14的缺失会导致无数RNA转录物出现异常剪接时间，包括那些编码必要的旁神经节成分Neurofascin 155（NF155）的转录本。

总之，作者的发现表明动态RNA甲基化在少突胶质细胞发育和CNS髓鞘形成中起重要的调节作用。

12. 成熟精细胞中m6A修饰circRNA相关研究

论文标题：m6A-dependent biogenesis of circular RNAs in male germ cells

刊登日期：2020年02月

发表杂志：Cell Research

影响因子：17.878

研究机构：内华达大学Yan W课题组，第一作者唐冲博士

编码基因的exon剪接而成的大部分circRNA含有开放阅读框（ORF），并且具备蛋白质编码潜能。然而，目前还不清楚是什么调节了这些含有ORF的circRNA是如何生成的，它们是否真的具备翻译成蛋白质能力。另外它们在特定的生理环境中发挥什么功能目前还不得而知。

本文报道了在小鼠精子发生过程中，当后期粗线期精母细胞发育成圆形，然后伸长精母细胞时，大量的circRNA会被合成，且含量不断增加。

对于circRNAs的一个子集，反向剪接位点似乎主要集中在m6A富集位点，这些位点通常位于线性mRNA的起始和终止密码子附近。因此，这些雄性生殖细胞中大约有一半在反向剪切位点含有带有m6A修饰起始密码子的ORF，这些特征最近被证明与蛋白质编码潜能有关。

利用LC-MS/MS质谱技术检测了数百个由这些circRNA产生能够编码蛋白的小肽，表明这些circRNA确实可以在发育中的精母细胞和精子细胞以及成熟的雄性生殖细胞即精子中，能够有能力翻译出更多的蛋白质。

本研究不仅发现了m6A在编码circRNA的生物发生中的新作用，而且发现了在没有线性mRNA的情况下，通过产生含有大ORF的circRNAs和反向剪切位点附近序列中m6A修饰的起始密码子，确保稳定持久的蛋白质产生的潜在机制。

13. Nanopore对拟南芥mRNA上m6A修饰首次测序

论文标题：Nanopore direct RNA sequencing maps the complexity of Arabidopsis mRNA processing and m6A modification

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Cell Research

影响因子：7.551

研究机构：英国邓迪大学

本文中作者直接使用三代纳米孔测序直接对RNA直接进行测序，以检查野生型拟南芥中mRNA上甲基化修饰（m6A）突变体的RNA。在这里，作者显示m6A可以在全长mRNA转录组中定位，并揭示了与5’Cap帽相关的转录起始位点，剪接事件，poly（A）站点选择和poly（A）尾长的组合多样性。来自3'UTR的m6A的缺失与转录本丰度的相对降低和RNA 3'末端形成的缺失有关。破坏的m6A的功能性后果是昼夜节律周期的延长。作者得出结论，纳米孔测序可以揭示全长单分子读取中mRNA加工和修饰的复杂性。这些发现可以完善拟南芥基因组注释。此外，将这种方法应用于研究较少的物种可能会改变作者对其基因组编码的理解。

14. m6A等共价修饰在植物mRNA中的发生与功能（综述）

论文标题：Occurrence and Functions of m6A and Other Covalent Modifications in Plant mRNA

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Plant Physiology

影响因子：6.305

研究机构：丹麦哥本哈根大学

这篇关于植物m6A综述的作者是来自丹麦哥本哈根大学的Arribas-Hernández L和Brodersen P，关于他们的研究先前已经有报道（拓展阅读：案例解析：m6A-YTH组件调控拟南芥叶片发育时间和形态发生 | m6A专题）。所以研究植物的老师可以仔细阅读该综述。（拓展阅读：综述-植物m6A甲基化酶功能进化及调控机制 | m6A专题）

15. 植物中m6A甲基化的自然变异及其与翻译状态的关系

论文标题：Natural Variation in RNA m6A Methylation and Its Relationship with Translational Status

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Plant Physiology

影响因子：6.305

研究机构：中国农业大学He Yan课题组

m6A是真核mRNA最丰富的RNA修饰之一。尽管已有大量证据证明m6A能影响RNA几乎在代谢方面的功能，但其对植物翻译效率的转录后平衡的全局贡献程度仍然难以捉摸。

在这项研究中，作者对两个玉米（Zea mays）自交系中进行了m6A测序和翻译组测序，以评估m6A修饰与翻译状态的整体相关性。

m6A修饰位点广泛分布在成千上万的蛋白质编码基因中，局限于一个共有motif，并且主要在3'UTR富集，并且与其他出方法高度协调，表明m6A修饰在调节其他多腺苷酸化位点选择中的作用。

更重要的是作者确定m6A修饰物取决于其强度和基因位置，与翻译状态显示出多方面的相关性。

此外作者还观察到了种内m6A修饰的实质性变异，并且这种自然变异被证明部分地由基因特异性表达和选择性剪接驱动。总之，这些发现为确定玉米中受m6A修饰的转录本提供了宝贵的资源，并为更好地理解介导基因表达调控的天然m6A变异铺平了道路。（相关阅读：客户文章 | Plant Physiology玉米m6A进化由基因组重复事件介导）

16. m6A调控染色质状态和转录

论文标题：N 6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Science

影响因子：41.037

研究机构：芝加哥大学、北京基因组研究所、同济大学

美国芝加哥大学何川，中科院北京基因组研究所韩大力和同济大学高亚威教授合作在Science发表研究发现染色质相关RNAs上的m6A修饰可调控染色质状态和转录，刷新了我们对m6A功能的认识。

为研究m6A修饰在细胞核中的功能，研究者分析了小鼠胚胎干细胞（mESCs）中METTL3敲除对新生RNA的影响。令人惊讶的是，METTL3敲除极大地促进了新生RNA的合成和染色质的开放，并且该现象无法被补回无酶活性的METTL3挽救，说明METTL3通过m6A修饰依赖的方式调控转录。

该现象是否与m6A的细胞核内阅读蛋白YTHDC1相关呢？YTHDC1敲除能很好的重现RNA转录增加和染色质开放性提高的现象，而m6A细胞质阅读蛋白YTHDF2则不能。这提示YTHDC1介导了m6A阅读参与了染色质状态的调控。

研究者分离了去除rRNA后细胞核内的染色质相关组分和非染色质相关组分，发现METTL3敲除后，染色质相关组分中的RNA m6A变化最显著（超过50%），表达量明显下降。特别的，基因间转录本对这一过程的响应最明显。

研究者进一步分析了三类位于基因间的染色质相关RNAs，即启动子相关RNA，增强子RNAs和转录自转座子元件的重复RNAs（repeats RNAs），并命名为染色质相关调节RNAs（chromosome-associated regulatory RNAs，carRNAs）。carRNAs具有和mRNA类似的m6A修饰motif。约15-30%的carRNAs携带m6A修饰，其中60%可响应METTL3的变化，并在YTHDC1敲除后上调。

carRNAs被认为可参与染色质状态的调节，并影响临近基因的表达。那么，METTL3是否通过影响carRNAs的m6A修饰，从而影响染色质状态呢？确实，YTHDC1通过NEXT复合体【4】降解携带m6A的carRNAs，carRNAS的降低导致临近基因表达量的下降。在转录组分析中，carRNAS临近基因也显示出对m6A变化更强烈的响应。

进一步的研究显示，carRNAs可通过招募CBP/EP300和YY1等参与染色质状态调整，影响激活型组蛋白修饰（H3K4me3和H3K27ac）在染色质上的分布

总的来说，该研究发现在小鼠胚胎干细胞中敲除METTL3或YTHDC1可以通过m6A依赖的方式提高染色质的开放性并激活转录。METTL3修饰carRNAs（包括启动子相关RNAs，增强子RNAs和序列重复RNAs），YTHDC1通过NEXT复合体降解这些RNAs。当敲除METTL3或YTHDC1时，carRNAs的增加提高染色质的开放状态并促进下游基因的转录。该研究首次揭示了m6A修饰与染色质状态和转录间的关系，为研究m6A功能和作用方式提供了全新的思路和方向，具有重要意义。

17. m6A修饰调节细胞中RNA与DNA杂交的稳定性

论文标题：N6-methyladenosine regulates the stability of RNA:DNA hybrids in human cells.

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Nature Genetics

影响因子：25.455

研究机构：英国诺丁汉大学

R-loop是由RNA-DNA单链互补杂交后和未配对的单链DNA形成的核酸结构，代表哺乳动物细胞中基因组不稳定的来源。诺丁汉大学研究人员表明，在人类多能干细胞中的大多数RNA-DNA互补结构上都可以检测到m6A修饰，导致并影响了mRNA在代谢上的不同方面。包含m6A修饰的R-loop在细胞有丝分裂准备期即G2/M期积累，并在细胞周期的G0/G1阶段被耗尽，并且促进由YTHDF2介导的mRNA降解。YTHDF2作为RNA甲基化阅读蛋白，在细胞分裂时显著富集在R-loop上。因此，YTHDF2敲除导致哺乳动物细胞中R-loop水平升高，细胞生长迟缓和γH2AX（DNA双链断裂的标志物）出现富集。论文中结果表明，m6A调节R-loop的积累，这暗示了m6A修饰在维护基因组稳定性中的重要作用。

18. Ythdc2通过调节产脂基因的mRNA稳定性抑制肝脂肪变性

论文标题：Ythdc2 Suppresses Liver Steatosis via Regulation of mRNA Stability of Lipogenic Genes.

刊登日期：2020年03月

发表杂志：Hepatology

影响因子：14.971

研究机构：上海中山医院陆炎课题组、华东师范大学马欣然课题组、安徽医科大学王华课题组

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的特征是肝细胞中积累了过多的甘油三酸酯（TGs）。肥胖是发展脂肪肝的主要危险因素，尽管细胞内分子基础仍不清楚。m6A是真核mRNA中最常见的内部修饰。然而，尚未研究其在肥胖相关NAFLD进展中的作用。在本研究中，通过m6A测序和RNA测序，作者发现在瘦素受体缺陷型小鼠中，脂肪生成基因的m6A修饰和mRNA表达均显着增加。重要的是，肥胖小鼠和NAFLD患者的肝脏中YTHDC2显着下调。瘦小鼠肝脏中Ythdc2的抑制导致TG的积累，而肥胖小鼠肝脏中异位Ythdc2的过表达改善了肝脂肪变性和胰岛素抵抗。从机制上讲， Ythdc2可以与脂肪生成基因的mRNA结合，包括固醇调节元件结合蛋白1c（Srebp-1c），脂肪酸合酶（Fasn），硬脂酰-CoA去饱和酶1（Scd1）和乙酰-CoA羧化酶1 （Acc1），以降低其mRNA稳定性并抑制基因表达。

19. 植物中DNA和mRNA上的表观修饰（综述）

论文标题：Epigenetic Modifications of mRNA and DNA in Plants

刊登日期：2020年01月

发表杂志：Molecular Plant

影响因子：10.812

研究机构：中国农科院生物技术研究所谷晓峰课题组

mRNA上m6A修饰和m5C修饰，以及DNA上6mA修饰的相关检测技术的进步将我们对这些修饰的理解重新定义植物中的表观遗传调控。在植物中，最普遍的内部mRNA修饰m6A和m5C在许多过程中起着至关重要的动态作用，包括胚胎发育、干细胞命运确定、毛状体分支、叶片形态发生、花期过渡、胁迫响应、果实成熟和根发育。一种全新的被鉴定并广泛使用的表观遗传标记6mA DNA甲基化也与基因表达，植物发育和胁迫反应有关。在这里，谷晓峰课题组回顾了有关mRNA和DNA表观遗传修饰的最新研究进展，包括检测方法学和一些研究进展，并重点关注m6A、m5C和6mA这三种修饰。此外作者还在这篇综述中提供了一些有关植物中mRNA和DNA的新发现，以及未知表观遗传修饰未来研究方向的一些新观点。

20. m6A修饰使病毒RNA逃避RNA传感器RIG-I的识别

论文标题：N6-methyladenosine modification enables viral RNA to escape recognition by RNA sensor RIG-I

刊登日期：2020年02月

发表杂志：Nature Microbiology

影响因子：14.3

研究机构：俄亥俄州立大学兽医系李建荣课题组

m6A修饰是RNA最常见和最丰富的修饰之一。但是，病毒RNA m6A的生物学如何发挥作用仍然难以捉摸。在这里，使用人类偏肺病毒（HMPV）作为模型，李建荣课题组证明m6A可以作为分子对自身与非自身RNA进行先天免疫识别的分子标记。论文中研究结果显示，HMPV RNA带上m6A甲基化修饰后，病毒m6A甲基化促进HMPV复制和基因表达。用同义突变或去甲基化酶使m6A加成位点失活会导致m6A缺失的重组HMPV和病毒体RNA诱导I型干扰素表达增加，这取决于细胞质RNA传感器RIG-I，而不取决于黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）。从机理上讲，缺乏m6A的病毒粒子RNA诱导RIG-I的表达更高，与RIG-I的结合更有效，并促进RIG-I的构象变化，从而导致干扰素表达增强。此外，m6A缺陷的重组HMPVs触发体内干扰素增加，但保留了高免疫原性。总的来说结果强调了：（1）病毒在其RNA中获得m6A作为模仿细胞RNA的方式，以避免先天免疫检测；（2）病毒RNA m6A可以作为减毒HMPV的靶标，开拓疫苗开发的新思路。

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